答：根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》（總局通告2015年第14號），對于通過同品種醫療器械臨床數據進行分析評價的要求中，明確數據應是合法獲得的相應數據。

《食品藥品監管總局關于執行醫療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關問題的通知》（食藥監[2015] 247號）基于數據應合法獲得，規定依據《導則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫療器械的生產工藝、臨床數據等資料，申請人應提交同品種醫療器械生產工藝、臨床數據等資料的使用授權書。《醫療器械注冊管理法規解讀之五》對于醫療器械臨床評價數據授權要求進行了進一步解讀，對于擬使用的同品種醫療器械非公開數據等提出授權要求，以保證數據來源的合法性；使用公開發表的數據，如公開發表的文獻、數據、信息等，不需取得授權。因此，通過同品種醫療器械對比進行臨床評價時，若選取其他注冊人的產品作為同品種醫療器械，數據如果來自公開數據、試驗測量、行業共識等，可不要求提供數據使用授權書。

 

 

2、按照同品種醫療器械臨床數據進行臨床評價時，如檢索不到同品種醫療器械的臨床文獻怎么辦？

 

答：同品種醫療器械臨床數據的收集、分析與評價，根據申報產品設計特點、關鍵技術、適用范圍和風險程度的不同，具有不同作用，包括確認同品種醫療器械的安全有效性是否已得到臨床公認，風險受益是否在可接受范圍內；充分識別同品種醫療器械的臨床使用風險，為申報產品的風險受益分析提供信息；通過臨床數據確認非臨床研究的剩余風險；為部分非臨床研究（如臺架試驗）測試結果的評價提供臨床數據等。

 

 

同品種產品臨床數據除了臨床文獻數據，還包括臨床經驗數據和臨床試驗數據，臨床經驗數據包括已完成的臨床研究數據集、不良事件數據集和與臨床風險相關的糾正措施數據集，其中不良事件數據集可以通過監管機構上市后的投訴、不良事件公開獲取。

 

 

此外，申請人還需確認選取的同品種產品是否為同類產品中臨床關注度較高的、安全有效性已得到公認的產品，以及文獻檢索策略是否恰當，能否保證檢索的全面性。

 

 

3、某產品從II類升到III類，類別調整后的產品可采用自身臨床數據作為同品種臨床數據進行臨床評價嗎？

 

答：可以，但應充分收集其作為II類產品時的上市前和上市后數據，進行合理地總結和分析。主要關注申報產品是否在正常使用條件下，產品可達到預期性能；與預期受益相比較，產品的風險是否可接受；產品的臨床性能和安全性是否均有適當的證據支持。

 

 

4、開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，是否可選擇相似產品作為對照產品？

 

答：開展平行對照臨床試驗時，如因合理理由不能采用已上市同類產品作為對照產品，可綜合考慮產品設計特征、臨床試驗前研究結果、風險受益分析、臨床試驗目的、臨床試驗評價指標和隨訪時間等因素，考慮選擇療效和安全性已得到公認、適用范圍與試驗器械相同、臨床試驗設定的評價指標與試驗器械具有可比性的已上市相似產品作為對照產品。

 

 

5、已有境外醫療器械臨床試驗數據的產品，如境內也有已發布的相應產品的臨床試驗指導原則，此時產品境外臨床試驗數據是否必須完全滿足境內相應指導原則要求？

 

答：境外進行的臨床試驗可能符合試驗開展所在國家（地區）的技術審評要求，但不一定完全符合我國相關審評要求。例如進行臨床試驗設計時，有些國家僅要求臨床試驗能夠得出器械性能達到某一觀察終點的結論。但在我國申報注冊時，可能要求該器械性能達到多個觀察終點才可確認其有效性，且醫療器械的安全性有適當的證據支持。

若國家藥品監督管理局發布特定醫療器械的技術審評指導原則中含有對其臨床試驗的相關要求，該器械境外臨床試驗應考慮有關要求，存在不一致時，應提供充分、合理的理由和依據。

 

 

6、接受境外醫療器械臨床試驗數據時，是否境外臨床試驗數據中一定需要包括華人試驗數據？

 

答：接受境外醫療器械臨床試驗數據時，境外臨床試驗數據中不一定需要包括華人試驗數據。

根據《接受醫療器械境外臨床試驗數據指導原則》，可能對臨床試驗結果產生影響的因素不僅限于人種差異，需根據產品特性綜合考慮受試人群差異、臨床試驗條件差異等的影響。雖然已知這些因素客觀存在并會對臨床試驗產生一定的影響，但對各因素影響程度的判定還應結合擬申報器械的特性、臨床試驗目的等進行。

根據醫療器械發展現狀、臨床使用經驗、以及對相關疾病和診療方法的認知，能夠對大部分醫療器械的臨床試驗數據所產生的影響判定出不具有實際臨床意義時，可不要求逐一證明。

能夠確定某些因素對臨床試驗數據產生有臨床意義的影響時，或難以判定某些因素對臨床試驗數據是否產生有臨床意義的影響時，申請人應闡明降低或消除各項差異影響所采用的方法，如可根據需要考慮進行對受試人群進行亞組設計，或對已有的臨床試驗數據進行亞組分析。

 

 

7、列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》的醫療器械是否必須在境內開展臨床試驗？

 

答：根據《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》的醫療器械，可以根據本指導原則提交境外臨床試驗數據。在遵循倫理原則、依法原則和科學原則的基礎上，境外臨床試驗數據如符合我國注冊相關技術要求，數據科學、完整、充分，可不在境內開展臨床試驗。

8、《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》中的產品是否可以用境外臨床試驗資料進行申報？臨床試驗是否還需在中國境內進行審批？

 

答：根據2018年1月發布的《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》，列入《需進行臨床試驗審批的第三類醫療器械目錄》（下稱《目錄》）的醫療器械，亦可按照上述指導原則要求用境外臨床試驗數據進行申報。對于產品境外臨床試驗資料不符合相應要求，仍需在中國境內進行臨床試驗的《目錄》中產品，臨床試驗仍需審批后方能開展。

 

 

9、若注冊產品中包括A和B兩個型號，申辦者是否可選擇典型型號A型號開展臨床試驗？

 

答：可以選取典型型號A開展臨床試驗，對于未開展臨床試驗的型號B,應詳述B型號與A型號的相同性和差異性，評價差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響。

 

 

10、醫療器械臨床試驗質量管理相關問題解讀：

 

答：對于在兩個臨床試驗機構開展的醫療器械臨床試驗，若其臨床試驗設計符合《醫療器械臨床試驗質量管理規范》中多中心臨床試驗的相關要求，應當明確一個臨床試驗機構作為牽頭單位，并按照同一試驗方案同期開展臨床試驗，以確保在臨床試驗方案執行、試驗用醫療器械使用方面的一致性。上述臨床試驗的統計分析原則和方法可參照多中心臨床試驗的要求進行。由牽頭單位組織匯總兩個臨床試驗機構試驗小結，形成臨床試驗報告，加蓋兩個臨床試驗機構印章。

 

 

11、醫療器械臨床試驗若采用平行對照設計，對照產品的選擇原則是什么？

 

答：對于治療類產品，選擇陽性對照時，優先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品。如因合理理由不能采用已上市同類產品，可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。

標準治療方法包括多種情形，其中包括藥物治療等。在試驗器械尚無相同或相似的已上市產品或相應的標準治療方法時，若試驗器械的療效存在安慰效應，試驗設計需考慮安慰對照。此時，尚需綜合考慮倫理學因素。若已上市產品的療效尚未得到臨床公認，試驗設計可根據具體情形，考慮標準治療方法對照或安慰對照，申請人需充分論證對照的選取理由。

 

 

12、單組目標值醫療器械臨床試驗設計中，目標值的定義和構建原則是什么?

 

答：與目標值比較的單組設計需事先指定主要評價指標有臨床意義的目標值，通過考察單組臨床試驗主要評價指標的結果是否在指定的目標值范圍內，從而評價試驗器械有效性/安全性。由于沒有設置對照組，單組目標值設計的臨床試驗無法確證試驗器械的優效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達到專業領域內公認的最低標準。

 

 

目標值是專業領域內公認的某類醫療器械的有效性/安全性評價指標所應達到的最低標準，包括客觀性能標準（Objective performance criteria，OPC）和性能目標（Performance goal，PG）兩種。目標值通常為二分類（如有效/無效）指標，也可為定量指標，包括靶值和單側置信區間界限（通常為97.5%單側置信區間界限）。對臨床試驗結果進行統計分析時，需計算主要評價指標的點估計值和單側置信區間界限值，并將其與目標值進行比較。

 

 

目標值的構建通常需要全面收集具有一定質量水平及相當數量病例的臨床研究數據，并進行科學分析（如meta分析）。隨著器械技術和臨床技能的提高，OPC可能發生改變，需要對臨床數據重新進行分析以確認。

 

 

13、醫療器械臨床試驗中的樣本量如何確定？

 

答：試驗樣本量以試驗的主要評價指標來確定。需在臨床試驗方案中說明確定樣本量的相關要素和樣本量的具體計算方法。

 

 

確定樣本量的相關要素包括臨床試驗的設計類型和比較類型、主要評價指標的類型和定義、主要評價指標有臨床實際意義的界值δ（如適用）、主要評價指標的相關參數（如預期有效率、均值、標準差等）、Ⅰ類錯誤率α和Ⅱ類錯誤率β以及預期的受試者脫落比例等。

 

 

主要評價指標的相關參數依據已公開發表的資料或探索性試驗的結果來估算，需要在臨床試驗方案中明確這些估計值的來源依據。如主動脈覆膜支架的非劣效試驗設計，一般建議α取雙側0.05，β不大于0.20。

 

 

具體可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》。對于相關指導原則中對于樣本量有明確規定的醫療器械，還需考慮按照指導原則中的相應要求。

 

 

14、對于某一醫療器械產品，其適用范圍的文字描述同《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》中不同，是否允許？當該產品具有均屬于《免于進行臨床試驗醫療器械目錄》的多種適用范圍，在產品注冊時應如何提供臨床評價資料？

 

答：1. 可在保證與《目錄》所述適用范圍實質等同的前提下，對申報產品適用范圍的文字表述做略微調整。

 

 

2. 對于具有多種的適用范圍的產品，申請人應對申報產品的適用范圍與《目錄》內容及《目錄》中已獲準境內注冊且具有相應適用范圍的產品進行比對，并提供支持性資料證明差異不對產品的安全性、有效性產生不利影響。

 

 

15、有粘膠背襯的聚氨酯泡沫敷料是否符合免于進行臨床試驗的第三類醫療器械目錄中的“聚氨酯泡沫敷料”？

 

答：包括在該目錄內，但注意豁免情況不包括以下4種情況：

（1）適應癥宣稱可以促進上皮化、引導組織再生、促進傷口愈合、減輕疼痛、止血、減少疤痕、防粘連等作用的產品；

（2）宣稱可以用于體內傷口、三度燒傷、感染創面、壞死組織較多的創面、發生創面膿毒癥的患者等情況的產品；

（3）含有活性成分的產品：如藥品/藥用活性成分、生物制品/生物活性成分、銀、消毒劑等；

（4）其他新型產品。

 

 

16、對于外周血管內支架產品，開展臨床試驗時，主要終點方面有何建議？

 

答：對于外周血管內支架產品，目前臨床試驗采用的主要研究終點一般建議為12個月的靶血管通暢率。

 

 

17、第三類高風險醫療器械臨床試驗審批申請獲批準后，申請人是否可以認為臨床試驗方案同時也獲得批準確認，其可以按提交的臨床試驗方案開展臨床試驗？

 

答：第三類高風險醫療器械臨床試驗審批的定位是依申請做出是否同意開展臨床試驗的決定，目的是保障受試者權益，審查重點是產品的臨床前研究、臨床受益與風險分析。

 

 

臨床方案的設計可能會影響到臨床試驗給受試者帶來的風險和受益，因此臨床試驗方案是臨床試驗審批申請的審核內容之一。但是，臨床試驗審批程序并不對申請人提交的臨床試驗方案進行最終確認。

 

 

申請人可以參考醫療器械臨床試驗審批以及注冊申報過程中與審評審批人員的溝通交流情況，按照《醫療器械臨床試驗質量管理規范》要求對臨床試驗方案進行修訂完善，技術審評機構也會在后續的審評審批過程中對產品的安全性、有效性進行綜合評價。

 

 

（二）IVD 臨床試驗部分

 

 

18.體外診斷試劑注冊申報資料中臨床倫理文件的提交應注意哪些事項？

答：體外診斷試劑注冊申報時，臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學準則，必須獲得臨床試驗機構倫理委員會的同意。在該部分申報資料中，應提交倫理委員會的審查意見，以及受試者的知情同意書樣本。

 

倫理委員會同意開展臨床試驗的書面意見應提交原件，由倫理委員會蓋章，應寫明方案版本號和版本日期，應注意產品信息和臨床試驗信息與實際臨床情況的一致性。如在試驗過程中發生方案修改，應經過倫理委員會的同意，并提交倫理委員會對方案修改的意見。進行臨床試驗的機構均應提交倫理委員會的審查意見，如特殊醫療機構（例如疾控中心等）確無倫理委員會，則應由機構出具相關的情況說明，以及對倫理方面的意見。

 

如臨床試驗經倫理委員會審查和批準后免于受試者的知情同意，應在倫理委員會書面意見中明確免于知情同意，應避免出現實際試驗免于知情同意，但倫理委員會的書面意見中仍出現知情同意書的情況。

 

19.體外診斷試劑在進行臨床試驗時，如采用測序方法作為對比方法，針對測序方法應提供哪些臨床資料？

答：1. 信息性內容：采用測序方法時，臨床試驗資料中應提供測序方法的相關信息。

1.1 應提供測序方法原理、測序儀型號、測序試劑及消耗品的相關信息；

1.2 應提供測序方法所用引物相關信息，如基因區段選擇，分子量、純度、功能性實驗等資料。引物設計應合理涵蓋考核試劑擴增的靶核酸區段、位點、及所有突變類型。

2. 方法學驗證信息

2.1 對所選測序方法的分析性能進行合理驗證，尤其是最低檢測限的確認，建議將所選測序方法與申報試劑的相關性能進行適當比對分析。

2.2 測序方法應建立合理的陽性質控品和陰性質控品對臨床樣本的檢測結果進行質量控制。

3.測序結果信息

除結果數據表中的測序結果外，應提交有代表性的樣本測序圖譜及結果分析資料

 

20.體外診斷試劑臨床試驗機構間樣本如何分配？

答：第二類和第三類體外診斷試劑臨床試驗分別選擇至少兩家或三家臨床試驗機構開展，機構間的樣本分布應盡量均衡，包括各機構整體樣本量和病例分布。如產品包含多個適應癥，不同適應癥在各機構間應盡量均衡分布；如產品檢測標志物包含多個，不同標志物在各機構間應盡量均衡分布。定量產品各機構入組樣本均應覆蓋檢測范圍，定性產品各機構陽性和陰性樣本分別應滿足統計學要求。

 

指導原則中有特殊要求的情況按照指導原則執行。如《病原體特異性M型免疫球蛋白定性檢測試劑注冊技術審查指導原則》要求的選擇不少于30例感染急性期患者采集的樣本進行考核試劑與病原體分離培養鑒定方法或其他用于感染急性期判斷的方法的比較研究；《藥物濫用檢測試劑技術審查指導原則》要求的選擇檢測范圍內一定數量（30例）樣本與參考方法（如氣相色譜-質譜法）進行比對試驗等，均可在其中一家機構完成。不同樣本類型的對比試驗等按照法規要求需在至少兩家機構完成的，機構間樣本分布也應均衡。

 

21.選擇體外診斷試劑臨床試驗機構除法規要求資質外還應考慮的因素有哪些？

答：選擇體外診斷試劑臨床試驗機構，除參照法規資質要求外，還應同時關注臨床試驗機構是否具備開展臨床試驗的條件和能力。首先，臨床試驗機構應具備開展相應檢測項目的能力，應熟悉擬考核產品相應檢測項目，日常開展相應檢測。如為新產品新標志物，亦應選擇熟悉相應方法或同類其他檢測，并常規開展相關疾病診療工作的機構開展試驗。對機構檢測能力的評價應包括實驗室條件及人員。其次，所選機構應能收集足夠的適應癥人群入組進行試驗，選擇對于產品特定適應癥具備相應學科優勢的機構開展試驗。另外，臨床試驗機構應能夠確保配合注冊申報過程，包括進行必要的補充試驗，配合臨床試驗核查等。

 

22.關于體外診斷試劑臨床試驗檢測結果不一致樣本的確認？

答：臨床試驗方案中應明確試驗用體外診斷試劑和對比試劑檢測結果不一致樣本的判定依據，對臨床試驗中判定為檢測結果不一致的樣本應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，方案中應明確用于復核的“金標準”或方法。臨床試驗報告中應給出最終確認的結果或判定，如無需復核，應詳細說明理由。 

 

23.關于體外診斷試劑臨床試驗對比試劑/方法的選擇？

答：依據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》規定,對于新研制體外診斷試劑，采用試驗用體外診斷試劑與診斷該疾病的“金標準”進行盲法同步比較；對于“已有同品種批準上市”的產品，可選擇已上市產品作為對比試劑。

 

應充分了解所選擇產品/方法的技術信息及性能，如方法學、臨床預期用途、主要性能指標、校準品的溯源情況、陽性判斷值或參考區間等，充分考慮對比試劑/方法與試驗用體外診斷試劑的可比性，選擇適當的對比試劑/方法進行試驗，以便通過比對驗證試驗用體外診斷試劑的臨床性能。

 

24.如何統計體外診斷試劑定量檢測產品臨床試驗數據？

答：對于定量檢測產品，其臨床試驗結果應依據產品的檢測性能選擇回歸分析等適宜的統計分析方法，在合理的置信區間，考察兩種試劑結果是否呈顯著相關性，定量值結果是否存在顯著統計學差異。如有可能，建議應考慮到在不同的樣本濃度區間試劑的性能可能存在的差異，對總體濃度范圍進行區間分層統計，對不同濃度區間內的結果進行相關性分析以更好的驗證兩種試劑的相關性。

 

25.IVD臨床試驗入組病例樣本之一：關于入組病例要求

答：臨床試驗中的臨床樣本是指按照臨床試驗方案進行入組的病例,所有入組病例應唯一且可溯源,病例入組應涵蓋產品預期用途及干擾因素,充分考慮產品臨床使用過程中聲稱的適應癥及可能存在的干擾因素。臨床樣本應盡可能使用前瞻性樣本，如有必要可使用部分回顧性樣本，但同樣應能夠對病例進行溯源，并建議在臨床試驗方案中說明使用回顧性樣本的理由。

 

26.IVD臨床試驗入組病例樣本之二：關于總體樣本例數要求

答：臨床樣本的總體例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的基本要求。其中陽性樣本、陰性樣本及干擾樣本的分布應能夠滿足各臨床機構分別統計及總體統計的要求，能夠充分驗證產品的臨床性能，產品的預期用途應得到有效驗證。

 

27.IVD臨床試驗入組病例樣本之三：.關于聯檢產品樣本例數要求

 

答：對于多項聯檢產品，如多項毒品檢測試劑，其臨床樣本應能夠滿足每項待測物的總樣本數均符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，且樣本分布合理，能夠對該項檢測進行統計分析并驗證其臨床性能。

 

28.IVD臨床試驗入組病例樣本之四：關于多位點基因突變檢測產品樣本例數要求

答：對于多位點基因突變檢測的產品，其臨床總樣本例數應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求，其中每個型別陽性樣本、陰性樣本例數均應滿足統計學意義，應能充分驗證各型別檢測的臨床性能。對于其中臨床罕見型別，其臨床樣本中陽性樣本可酌情減少，但應確保一定例數進行較充分的臨床性能驗證。

 

29.IVD臨床試驗入組病例樣本之五：關于用于罕見病檢測的體外診斷試劑的臨床減免

答：用于罕見病檢測的體外診斷試劑產品，臨床陽性樣本可酌情減免，臨床總陽性樣本數應具有統計學意義。

 

30.IVD臨床試驗入組病例樣本之六：關于臨床樣本類型的要求

答：樣本類型應與說明書聲稱一致,對于涵蓋不同樣本類型的情況，如果產品聲稱的不同樣本類型具有可比性，如血清、血漿，應以一種樣本類型為主，樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求進行臨床試驗，同時增加其他類型樣本與上述樣本比對的臨床試驗，比對樣本例數應滿足第三類產品至少為200例、第二類產品至少為100例的要求,并在至少2家(含2家)臨床試驗機構開展臨床試驗；如不同的樣本類型不具有可比性，一種樣本類型樣本量滿足《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》要求，其余樣本類型與對比試劑同樣進行樣本比對，每種樣本類型與上述情況相比酌情增加。